黄褐斑的药物治疗进展
刘宇甄 林彤
作者单位：中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所
黄褐斑是一种常见的获得性色素沉着性疾病，多见于育龄妇女。皮损主要发生于面部，对患者的外貌和生活质量造成影响。本病病因及发病机制尚不清楚，至今无确切有效的治疗方法。现有的治疗手段包括药物治疗、化学剥脱、激光及联合治疗等，其中药物治疗仍为首选。现概述如下。
1 局部治疗
1.1 酪氨酸酶抑制剂
1.1.1 氢醌：又称对苯二酚。可竞争性抑制酪氨酸酶活性、抑制黑素细胞中DNA及RNA的合成、加速黑素细胞的降解。氢醌作为经典的脱色剂治疗黄褐斑已近半世纪，常用浓度为2% ~ 5%的乳膏，每晚1次，5 ~ 7周显效，可维持治疗3个月至1年。Ennes等［1］在48例黄褐斑患者中进行4%氢醌的双盲安慰剂对照试验，每日2次，12 周后氢醌组中38%治愈，无治疗失败者；安慰剂组仅8%治愈，无效者占17%。目前临床普遍将氢醌与其他外用药物联合，由4%氢醌、0.01%氟轻松、0.05%维A酸组成的“三联霜”是惟一通过美国食品药品管理局批准的含有氢醌的黄褐斑治疗药物［2］。治疗过程中可能出现瘙痒、烧灼感、刺痛、接触性皮炎，并继发炎症后色素沉着，不良反应的发生与浓度和时间相关。长期使用高浓度（≥ 5%）氢醌可导致外源性褐黄病、胶样粟丘疹。因此，有学者建议，局部单用氢醌药物治疗数月后或一旦皮损明显改善，宜改用其他治疗方案［3］。
1.1.2 壬二酸：通过干扰线粒体的呼吸链和DNA合成起到细胞毒及抗增殖作用，抑制酪氨酸酶活性，主要作用于高活性的黑素细胞，抑制黑素生成。外用常见浓度为15% ~ 20%的乳膏，每天2次，1 ~ 2个月后起效，但需持续应用数月，最长可至8个月。新发皮损疗效好，表皮型较混合型者起效快。对氢醌耐受性差者，可用壬二酸治疗［4］。研究显示，20%壬二酸软膏联合0.05%或0.1%维A酸疗效优于单用壬二酸治疗［5］。另有研究报道，20%壬二酸软膏和0.1%阿达帕林凝胶联合化学剥脱剂治疗难治型黄褐斑安全有效［6］。常见的不良反应为轻微红斑、脱屑、瘙痒或烧灼感。
1.1.3 熊果苷：是氢醌的β-D葡萄糖苷衍生物，可抑制酪氨酸酶活性及黑素小体成熟［4］。Han等［7］对54例黄褐斑患者进行2%熊果苷凝胶面膜和安慰剂的双盲对照研究，每天1次，8周后试验组的皮损明显消退且无不良反应。
1.1.4 甘草萃取物：主要成分为甘草黄酮、甘草苷。前者为主要的活性成分，具有抑制酪氨酸酶活性及抗炎作用［3］。市面上甘草黄酮应用浓度为10% ~40%。目前国内外仍缺乏此药疗效的可靠试验数据。
1.1.5 曲酸：通过螯合铜离子抑制酪氨酸酶活性，诱导角质形成细胞分泌IL-6，从而抑制黑素合成［8］。外用浓度为1% ~ 2%的凝胶，每日2次，共2个月。2%氢醌乳膏联合2%曲酸乳膏外用治疗黄褐斑，每晚1次，2个月后皮损可获得改善［9］。接触性皮炎是常见的不良反应，此药是一种光敏剂，治疗期间需同时采用防晒措施。
1.2 抑制黑素小体转运：黄豆萃取物：蛋白酶活化受体-2（PAR-2）属于G蛋白耦联受体，仅表达于角质形成细胞膜上，介导摄取黑素小体的功能。丝氨酸蛋白酶抑制剂是黄豆中化合物之一，主要由黄豆胰蛋白酶抑制剂、Bowman?鄄Brick蛋白酶抑制剂所构成。其主要功能是通过抑制蛋白酶活化受体-2，使色素消退［10］。外用治疗色素沉着性疾病，可获得明显改善［11］，但在针对黄褐斑治疗方面，目前尚缺乏可靠的临床对照试验。
1.3 加速表皮更新：维A酸：通过抑制酪氨酸酶的转录干扰黑素合成，缩短表皮更替时间，促进角质形成细胞脱落。在与其他药物联合时，可促进后者的渗透，提高疗效。临床应用浓度为0.05% ~ 0.1%，治疗黄褐斑一般用药24周左右见效［4］。
Griffiths等［12］在38例女性患者中进行40周0.1%维A酸乳膏和安慰剂的随机对照试验，结果显示，试验组19例中有13例（68%）获得临床改善，对照组则为1/19（5%）。另有研究发现，0.1%阿达帕林疗效同0.05%维A酸，但前者耐受性更好［5］。由于存在红斑、脱屑、炎症后色素沉着等不良反应及治疗时间较长，目前不推荐单用维A酸治疗，主要仍应用三联霜［4］。
1.4 抗氧化剂：维生素C通过螯合铜离子抑制酪氨酸酶活性，抑制多巴醌的氧化，预防自由基的产生，还可使被氧化的黑素减少。同时具有预防紫外线诱导产生自由基对皮肤造成损伤的作用，因可被保存于表皮中，因此，较防晒乳膏的光防护作用强［3］。一项临床试验发现，5%左旋维生素C乳膏比4%氢醌乳膏的刺激性小，对氢醌耐受性差者，维生素C被推荐作为辅助治疗方案［13］。缺点是易被氧化，存在高度不稳定性。离子导入左旋维生素C，可促进皮肤吸收，并可控制给药剂量，较化学剥脱的安全性更高。
1.5 三联霜（4%氢醌 + 0.01%氟轻松 + 0.05%维A酸）：用维A酸避免氢醌氧化，增加后者渗透性；糖皮质激素降低氢醌、维A酸的刺激性，并通过减少细胞代谢，抑制黑素生成［4］。一项前瞻性大样本随机双盲试验将4%氢醌、0.01%氟轻松、0.05%维A酸与任2种药物组合进行对照，结果显示：三联霜组中有77%达到治愈或显效，而两药联合组为46.8%［14］。随后的多项临床研究均支持此配方的疗效，使4%氢醌、0.01%氟轻松、0.05%维A酸成为目前治疗黄褐斑的一线治疗方案［4］。另有研究发现，8周疗程的三联霜疗效较单用4%氢醌，皮损改善更明显［15］。Grimes等［16］发现，经过12周三联霜治疗后皮损明显减退者，在应用防晒乳膏的前提下，每周应用3次三联霜或每天使用含更低浓度的氢醌或脱色剂较为合适。建议在黄褐斑慢性病程中，将降低药物浓度或使用频率作为维持治疗方案以预防复发。随后Arellano等［17］通过多中心、随机、双盲、平行研究中表明，中重度黄褐斑患者经过8周三联霜治疗后，皮损痊愈或达轻度者(GSS ≤ 1)，经每周2次或每月逐渐减量的6个月三联霜维持治疗，维持治疗期间前者有53.8%，后者有53.0%未复发。复发率与研究起始的皮损严重程度相关而每周2次的维持治疗在重度患者中疗效较佳。防晒乳膏的使用有助于控制皮损严重程度且与皮损清除率相关。因此，建议采用防晒措施的同时，在诊断之初即选择合适的维持治疗方案。刺激性是常见的不良反应，此外，因配方中含有糖皮质激素，可能继发皮肤萎缩、糖皮质激素依赖性皮炎，不建议每周2次、 > 6个月的长期应用［2］。
1.6 其他：
1.6.1 绿茶萃取物：主要由具有抗氧化、抗炎及抗癌作用的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、表没食子儿茶素、表儿茶素等多酚类化合物组成，其中EGCG是重要的活性成分［18］。其抗氧化的作用较维生素C、E等抗氧化剂强［19］，具有剂量依赖性的调控黑素生成之能力。体内研究显示，外用绿茶萃取物可避免紫外线造成的DNA和朗格汉斯细胞损伤，与防晒乳膏同时使用具有协同作用［18］。由于稳定性及渗透性等因素，使绿茶多酚类化合物的使用受到局限［20］。
1.6.2 小眼畸形相关转录因子（MITF）-siRNA乳膏：作为黑素细胞信号转导通路下游的信号分子，在黑素细胞分化、发育、功能调节中起到重要作用；同时，作为Rab27A的关键性转录因子，调控黑素小体的转运过程。MITF-siRNA可抑制MITF基因的表达，从而抑制其下游的酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相关蛋白-1、酪氨酸酶相关蛋白-2基因等的表达，调控酪氨酸酶转录及成熟过程，最终使黑素生成减少［21］。Yi等［22］采用含有0.005% MITF-siRNA乳膏治疗黄褐斑，取得安全、满意的疗效。
2 系统治疗
2.1 抗氧化剂：维生素C、E，原花青素等是常见的抗氧化剂。维生素C、E可保护皮肤，抵御长波紫外线、中波紫外线，清除氧自由基，抑制黑素生成。此外，维生素C可减少黑素，预防黑素在分解代谢过程中被氧化。原花青素存在于苹果、肉桂皮、野樱莓、咖啡豆、葡萄籽及沿海松树皮中，从法国松树皮中提炼出的萃取物又名碧萝芷（pycnogenol），主要包含酚类化合物及黄酮类（原花青素）成分。通过清除自由基及下调核转录因子κB介导的信号通路，具有较维生素C、E更强的抗氧化及抗炎作用，并与浓度相关。每日碧萝芷75 mg是治疗黄褐斑的有效安全剂量［23］；口服富含原花青素的葡萄籽萃取物对黄褐斑也具有一定疗效。
一项多中心、双盲研究显示，维生素C、E联用较单用维生素C临床改善明显［24］。Handog等［25］在单中心随机对照双盲试验中利用原花青素联合维生素A、C、E治疗60 例菲律宾女性黄褐斑患者，试验组药物成分为原花青素24 mg，β胡萝卜素6 mg，维生素C 60 mg，维生素E 15 IU，每日2次，疗程8周，结果显示，黄褐斑面积及严重程度指数评分（MASI）及黑素测试评估均显效，未见明显不良反应，但尚缺乏长期随访资料。
2.2 氨甲环酸（tranexamic）：具有抗纤维蛋白溶解作用。该药可通过抑制纤溶酶原结合角质形成细胞，降低酪氨酸酶活性，抑制黑素合成。口服及局部外用氨甲环酸，组织学可见表皮中的黑素减少，血管和肥大细胞数量下降；发现治疗后皮损的黑素指数降低，非皮损处则相反，该药可能对皮损及非皮损部位的作用不同［26］。Wu等［27］给予74例黄褐斑女性患者口服氨甲环酸，每次250 mg，每日2次， 结果61例（82.4%）治疗1个月后皮损减少，70例治疗2个月后（94.6%）减少，该剂量仅为抗纤溶治疗的1/6。疗后随访6个月，有7例（9.5%）出现不同程度的复发，再次接受该药治疗，仍可获得改善。口服氨甲环酸安全有效，但在长期应用及控制复发方面仍需进一步研究。治疗期间有5.4%患者出现恶心、腹泻、腹痛等胃肠道症状，可餐后服用，8.1%患者发生月经过少，停药可消失。
综上所述，药物治疗在黄褐斑中大多取得较好的疗效，建议联合用药并利用三联霜控制复发，植物萃取物如大豆、甘草、绿茶萃取物等虽然在治疗色素沉着性疾病获得满意疗效，但在黄褐斑治疗方面尚缺乏足够证据。随着对黄褐斑发病机制的深入研究；以及基因工程药物的出现，可能为本病的治疗提供新思路。
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2014.01.003
《国际皮肤性病学杂志》，2014，40（1）：5-8
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