肝癌是名副其实的“中国特色癌”，我国是全球肝癌发病率最高和病死数最多的国家，肝癌患者占全球的55%。在我国，近九成肝癌和乙型肝炎关系密切，如果能早期控制乙肝，肝癌的发生率将大大减低，因此，预防肝癌的发生很重要。

PD-1“PK”索拉非尼：从2%到20%，实现质的飞跃！

在过去的十年间，索拉非尼是FDA唯一批准的一线肝癌靶向药，但临床数据显示其治疗效果并不尽如人意，有效率只有2%。不过，PD-1抗体Opdivo正强势向索拉非尼的一线统治地位发起挑战。在一项代号为Checkmate-040的由214名晚期肝癌患者参与的临床试验中，单药使用Opdivo（剂量3mg，2周一次）可以使43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率达20%。

索拉菲尼继承者——瑞戈非尼崛起！

瑞戈非尼不是新药，早在2012年9月被美国FDA批准上市，用于治疗转移性结直肠癌。2017年4月27日--美国食品和药物管理局（FDA）扩大了regorafenib瑞戈非尼的适应症，用于以前用过药物索拉非尼（Nexavar，Bayer）治疗的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。瑞戈非尼药物适应症的扩展标志着这是FDA十年来首次批准的第一个治疗肝癌的药物。

提到上一代的索拉菲尼，肿瘤专家说：“索拉菲尼虽然是唯一的晚期肝癌靶向药物，但还是有问题的：

1、毒性反应明显（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、血栓）

2、客观有效率很低（2%左右）

3、症状改善不明显（患者不仅要活得长、还要活得好）

4、缺乏有效预测分子标志（没办法预先筛选有效患者，盲目给药）

FDA的药物评估和研究中心的血液和肿瘤学产品办公室主任Richard Pazdur博士声明说：“用于肝癌患者的治疗方案有限，对用过索拉菲尼后不再应答的肝细胞癌（HCC）患者，可以使用FDA批准的瑞戈非尼方案。

瑞戈非尼可以说是索拉菲尼的第二代，更有效的、部分覆盖索拉菲尼靶点的多激酶抑制剂。

瑞戈非尼组中，乙肝患者占38%（143/379），丙肝患者占21% (78/379)，总生存期评估中，风险比分别为0.58和0.79（分别减少42%和21%的复发或死亡风险）。对于扩大瑞戈非尼用于肝癌的批准是基于2016年11月在《柳叶刀》上发表的3期随机试验的结果，3期包括随机双盲、安慰剂、对照实验。其中包括先前已经用索拉非尼治疗的573（中国患者超过1/4，居全球首位）例进行性肝癌的患者。

PD-1抑制剂对乙肝病毒携带者有效吗？

中国肝癌患者中，大部分是乙肝病毒携带者，对于索拉菲尼耐药的肝癌患者，瑞戈非尼上市的确是生存延长的希望，疾病控制率达到65%！但总生存数据仍然不太乐观。

4月份，CheckMate040的II期临床试验结果发表在《柳叶刀》上。在这项研究中，病毒性肝炎患者被单独分了亚组，分为乙肝病毒携带者、丙肝病毒携带者、无肝炎病毒感染者。

试验分析：乙肝病毒携带者的效果比整体略差（缩小率14% vs 20%，控制率55% vs 64%）。不过，在该项临床试验纳入的51名乙肝引起肝癌的患者中，有一位患者出现了肿瘤完全消失。只有4%的患者因为药物不良反应导致停药，而且在乙肝感染组中的51个患者并没有患者因为副作用而停药。除疗效不太受影响外，这次试验更大的意义，是证明肝炎病毒携带者使用PD-1抑制剂的安全性也不受影响。

试验结果：PD-1抑制剂对于乙肝和丙肝病毒携带者来说，整体依然是安全的，并没有出现意外毒副作用。

研究数据显示：出现缓解的42名患者中，有28名（67%）患者缓解仍在持续，用药最长且还在缓解的一位患者使用Opdivo已经超过33个月。也就是说，患者使用PD-1免疫检查点抑制剂一旦有效，很可能达到长期缓解或控制效果。更多数据还要在III期临床试验中得以证实！

肝癌患者使用PD-1，检测PD-L1表达水平并不是金标准

CheckMate040中还有一点值得我们注意，研究者在使用免疫组化检测患者PD-L1水平后，对患者进行了PD-L1≥1%以及＜1%的分组。但研究结果发现，对于PD-L1＜1%的患者群同样能够产生相当比率的应答！

虽然PD-L1表达检测是目前患者受益的预测标志物之一，但在肝癌患者中PD-L1表达低的患者仍显示缓解。或许下一步研究者会结合更多标志物如TMB（肿瘤突变负荷）、TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)等指标更好地预测患者受益的可能性。

吉利德康温馨提示：目前Opdivo已经进入大规模III期临床试验CheckMate459，关于乙肝肝癌患者的更多数据届时也会得到进一步验证。遗憾的是，目前PD-1抑制剂、瑞戈非尼、索拉菲尼尚未在中国内地上市。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者及时咨询吉利德康。同时患者可在专家的全程指导下安全用药。

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