本文引用：廖国豪, 程斌, 余红雨, 熊上, 徐丽, 吴利东, 张桦, 杜航. 中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板计数与淋巴细胞比值与胆源性急性胰腺炎严重程度及并发肝损伤的相关性研究. 中国全科医学[J], 2022, 25(12): 1449-1454 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.141

LIAOGuohao, CHENGBin, YUHongyu, XIONGShang, XULi, WULidong, ZHANGHua, DUHang. Correlation between Neutrophil to Lymphocyte Ratio, Platelet to Lymphocyte Ratio and Severity of Biliary Acute Pancreatitis and Concurrent Liver Injury. Chinese General Practice[J], 2022, 25(12): 1449-1454 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.141

急性胰腺炎（AP）时胰腺局部损伤，通过激活细胞因子级联导致全身炎性反应，其临床表现不尽相同，从无症状到全身炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能衰竭甚至死亡。胆源性急性胰腺炎（BAP）是常见的AP病因之一，其中急性肝损伤（ALI）是BAP常见的并发症之一[1]。BAP肝损伤的机制较复杂，从引发ALI的源头疾病来讲，除胰腺炎疾病本身对肝脏造成的影响，胆管疾病亦可引发肝损伤。目前普遍认为BAP并发ALI或胆源性胰腺炎肝损伤等类似名称均包括了AP和胆管疾病引起的肝损伤[1，2，3]。BAP肝损伤的发病机制为炎性反应、感染、胰酶损伤、胆汁淤积、氧化应激等[1，2，3]。因此，及时准确评估BAP严重程度、尽早预测ALI并积极治疗，避免胰腺炎重症化显得尤其重要。目前诊断ALI的基础手段为肝功能实验室检测，但其价格相对昂贵且检测时间较长。炎性反应在引起胰腺炎重症化及并发ALI中具有重要作用[1，4]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板计数与淋巴细胞比值（PLR）作为炎性反应标志物，已被证实在预测肝损伤、胆管疾病严重程度中具有重要意义[5，6]。本研究拟探讨NLR、PLR与BAP严重程度及ALI的相关性，以期为临床评估BAP严重程度及预测ALI提供简便的方法。

1　对象与方法

1.1　研究对象

选取2019年3月至2021年3月就诊于南昌大学第二附属医院急诊科的142例BAP患者。纳入标准：（1）AP的诊断符合2012年修订的亚特兰大定义[7]，AP的诊断符合以下3项标准中的至少2项：①急性、持续中上腹疼痛；②血清淀粉酶或脂肪酶>参考值上限的3倍；③AP的典型影像学改变。（2）经影像学（B超、CT、MRI/MRCP）检查确定AP的病因为胆源性。（3）病例有完整记录，无中途出院或不遵医嘱出院情况。（4）入院24 h内（使用药物治疗前采集血液进行检测）完成所需实验室指标采集。排除标准：（1）存在慢性肝功能不全、肾功能不全、冠心病病史，或进行过肝移植、合并肝硬化、合并肝恶性肿瘤；（2）就诊7 d内有相关可疑导致肝损伤行为：如服用肝脏毒性药物、大量饮酒等；（3）存在重大影响免疫力的疾病：如艾滋病、恶性肿瘤等。患者均已签署知情同意书，并经南昌大学第二附属医院伦理委员会审批（研临审2021第87号）。

1.2　分类

按照2012年修订的亚特兰大分类和定义[7]：轻症急性胰腺炎（MAP）：无局部或全身性并发症和器官衰竭；中度重症急性胰腺炎（MSAP）：局部或全身性并发症、一过性器官衰竭（<48 h），或两者兼而有之；重症急性胰腺炎（SAP）：局部或全身性并发症，以及持续性单器官或多器官衰竭（>48 h）。将患者分为MAP/MSAP组（98例）、SAP组（44例）。根据有无肝损伤，将患者分为ALI组（92例）和无ALI组（50例）。ALI目前无统一标准，参照陈军提出的肝损伤诊断标准[8]：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高3×参考范围（ULN）或以上定义为肝细胞型肝损伤，碱性磷酸酶（ALP）或谷氨酰转肽酶（GGT）升高2×ULN以上定义为胆管细胞型肝损伤，二者兼有称为混合型肝损伤，将ALI组分为肝细胞型肝损伤亚组（1例）和胆管细胞型肝损伤亚组（16例）和混合型肝损伤亚组（75例）。因肝细胞型肝损伤亚组仅有1例患者，故以下有关研究并未纳入该组。

1.3　观察指标

收集患者一般人口学特征：性别、年龄、有无糖尿病及高血压；入院24 h内肝功能指标（ALP、GGT、ALT、AST、白蛋白、总胆红素）、血液学参数〔白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数（PLT）、NLR、PLR〕、血清电解质（Na+、K+、Cl-、Ca2+）、尿素氮、肌酐、D-二聚体。

1.4　统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，所有数据采用K-S法进行正态检验，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料的分析采用χ2检验或Fisher's确切概率法。绘制NLR、PLR及二者联合诊断SAP及并发ALI的受试者工作特征（ROC）曲线，并采用二元Logistic回归分析探究NLR、PLR对BAP严重程度及并发ALI的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　一般情况及临床资料

MAP/MSAP组和SAP组年龄、性别、糖尿病发生率、高血压发生率、ALP、GGT、ALT、AST、总胆红素、PLT、Na+、K+、Cl-、肌酐比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。MAP/MSAP组白细胞计数、中性粒细胞、NLR、PLR、尿素氮、D-二聚体均低于SAP组，白蛋白、淋巴细胞、Ca2+均高于SAP组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

Table 1 Comparison of general situation and clinical data of MAP/MSAP group and SAP group

ALI组NLR、PLR均高于无ALI组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

Table 2 Comparison of NLR and PLR in liver injury group and non-liver injury group

胆管细胞型肝损伤亚组、混合型肝损伤亚组、无ALI组NLR、PLR比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；其中胆管细胞型肝损伤亚组、混合型肝损伤亚组NLR、PLR比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

Table 3 Comparison of NLR and PLR in various types of liver injury

2.2　NLR与PLR对BAP重症化及并发ALI的诊断效能

绘制NLR、PLR诊断SAP、ALI、胆管细胞型肝损伤、混合型肝损伤的ROC曲线，见图1,图2,图3,图4、表4。

Figure 1

Figure 1 ROC curves of NLR，PLR and their combined diagnosis of SAP

Figure 2

Figure 2 ROC curve of NLR，PLR and their combined diagnosis of BAP and concurrent liver injury

Figure 3

Figure 3 ROC curve of NLR，PLR and their combined diagnosis of BAP and concurrent bile duct cell liver injury

Figure 4

Figure 4 ROC curve of NLR，PLR and their combined diagnosis of BAP and concurrent mixed liver injury

Table 4 The diagnostic value of NLR，PLR and their combination on SAP and concurrent ALI

2.3　二元Logistic回归分析

分别以是否发生SAP（赋值：是=1，否=0）、ALI（赋值：是=1，否=0）、胆管细胞型肝损伤（赋值：是=1，否=0）、混合型肝损伤（赋值：是=1，否=0）为因变量，以NLR、PLR为自变量进行二元Logistic回归分析，结果显示，NLR升高是SAP的危险因素（P<0.001）；NLR和PLR升高是BAP发生ALI的危险因素（P<0.05）；NLR升高是BAP发生胆管细胞型肝损伤的危险因素（P<0.05）；NLR和PLR升高是BAP发生混合型肝损伤的危险因素（P<0.05），见表5。

Table 5 Binary Logistic regression analysis of NLR，PLR predicting SAP，ALI，cholangiocytic liver injury and mixed liver injury

3　讨论

AP是一种炎性疾病，可累及胰腺周围组织甚至远隔器官，病理生理机制以炎性反应、多器官功能障碍综合征（MODS）甚至死亡为特征。发生SAP时，大量的炎性因子会经门静脉进入肝脏而导致肝脏受损。SAP患者常并发肝脏损伤，而肝脏受到损伤后又会导致对胰源性致病因素的屏障作用受损，从而使病情加重，引起或加重SIRS甚至发生MODS，因此对SAP合并的ALI应予以重视[1]。

NLR、PLR作为全新的炎性反应标志物，在一定程度上反映了机体固有免疫与适应性免疫的现状[4，9]。一些炎性反应标志物，如CRP、PCT、NLR，已经证实可以作为预测AP合并ALI的指标[9]。本研究结果显示，MAP/MSAP组PLR与NLR低于SAP组，提示炎性反应越重，病情程度越重。ROC曲线下面积提示NLR与PLR对BAP重症化有一定的诊断价值，与CHO等[10]研究结果相符，但NLR明显优于PLR，并计算出最佳阈值分别为10.49与211.15。二元Logistic回归分析亦显示NLR升高是BAP重症化的独立危险因素。

需要指出的是，PLR预测BAP重症化的灵敏度及特异度偏低，二元Logistic回归分析显示PLR并不能作为预测BAP重症化的独立危险因素。AP患者虽然淋巴细胞会减少[4]，但PLT数量不确定。AP患者外周血PLT随病理过程的严重程度呈现多向性特征，MAP患者PLT仍处于参考范围，SAP患者PLT随病程进展而逐渐增加，出院时PLT仍较高。严重的弥漫性胰腺坏死的致命结果是在入院时PLT减少，并有进一步的发展[11]。本研究结果显示，MAP/MSAP组与SAP组PLT无明显差异，虽然PLT有助于调节炎性反应和免疫反应[12]，但是不同于其他类型AP，BAP早期出现的胆管感染会引起PLT消耗或骨髓抑制[13]。另外，本研究发现MAP/MSAP组与SAP组ALT、AST无明显差异，BAP严重程度可能与肝转氨酶水平高低无明显相关[1，2]。

本研究结果显示，NLR、PLR预测BAP肝损伤有一定意义，与张琪等[14]和何彩霞等[15]研究结论相符。ALP主要分布于毛细胆管，GGT分布于全程胆管，当胆汁淤积等引起肝损伤时二者均会升高[8，16]。既往研究认为胆汁淤积时，通过自身能够溶解细胞膜的毒性，高浓度胆汁酸通过其毒性直接损伤肝细胞，但是通过体外实验及动物实验后推翻了该结论。目前认为胆汁引起肝损伤的机制为炎性反应，其介导相关炎性因子表达从而引起中性粒细胞等其他免疫细胞在肝脏组织浸润，水平明显增加，进而导致肝损伤；同时，胆管上皮细胞亦参与了肝损伤进程[17]。因此，本研究基于肝损伤分组，证实NLR、PLR对诊断胆管细胞型肝损伤与混合细胞型肝损伤均有一定的诊断与预测价值，并计算出最佳诊断阈值。这也间接证实了BAP肝损伤的发病机制虽然复杂，但炎性反应仍占据十分重要的作用。但是两者灵敏度及特异度较低，限制了其在早期预测中的价值。

综上所述，NLR、PLR预测BAP严重程度及并发ALI均有一定的临床价值，但NLR优于PLR，单一指标难以准确判断及预测，如多指标联合应用，可减少局限性，当肝功能等相关检查暂不明确时，其可供临床参考。本研究具有一定局限性，首先，观察指标被设定在入院24 h内（使用药物治疗前采集血液进行检测），虽然能避免治疗对指标的影响，但没有动态分析住院期间NLR、PLR和BAP严重程度及肝功能变化的关系，因此无法推断两者之间长期关联。其次，本研究为回顾性、非随机和单中心研究，可能导致数据偏差。再次，部分临床资料不完整的病例没有加入研究，可能导致样本量少。为了进一步验证本研究结论，需要更多的大样本多中心研究。

本文无利益冲突。

本文表格略

参考文献略

中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板计数与淋巴细胞比值与胆源性急性胰腺炎严重程度及并发肝损伤的相关性研究