“我母亲增强CT做出来显示右侧肺部中叶肿块，左侧肺门和双肾上腺转移的可能。我们也在自己医院做了射频消融治疗，病理检查证实是小细胞性肺癌。我看很多论坛上都说癌症免疫治疗效果好、副作用也少，而且北京上海开展得很好，是不是这样？这项技术成熟吗？效果到底怎么样？国外是不是更好？”这是我们自己医院一位医生来咨询我的。

癌症这东西，所有人都不陌生，它的高发病率和高致死率让所有人都惶恐不安。前几日热搜上就有它的踪迹，世卫组织下属国际癌症研究机构数据显示：2020年，中国新发癌症病例数约457万人，超过了世界其他国家，其中肺癌居于榜首。而对于癌症，科学家们一直在探索和研究，它的治疗方案也一直在不断更替。

我们都知道，传统的癌症治疗方法有放疗、化疗、手术切除等，但这些方法对身体有极大负担，临床上因为药疹、脱发、便秘、疼痛等副作用导致病人无法坚持的例子比比皆是，并且对于已经发生多处转移的情况，一般用以上何种方法都无济于事。而肿瘤免疫治疗作为第4类已被证明具有显著临床疗效及优势的抗肿瘤治疗方法，似乎已逐渐成为肿瘤综合治疗的重要手段，并且显示出良好的应用前景。2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁发给了美国科学家詹姆斯艾利森( James P. Allison )和日本科学家本庶佑( Tasuku Honjo )，以表彰他们在肿瘤免疫治疗领域作出的突破性贡献。

什么是癌症免疫治疗？

癌症是所有恶性肿瘤的统称，而肿瘤的发生机制是机体的免疫监视功能异常，不能识别和杀灭异常细胞而引起的恶性疾病。针对它的发病机制，科学家对机体特异性抗肿瘤免疫、肿瘤免疫逃逸机制及免疫治疗新靶点进行了深入了解和研究，从而有了免疫治疗一说。

肿瘤免疫治疗( cancer immunotherapy)是通过主动或被动的方法，增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制，激动体内免疫细胞作用，从而杀死肿瘤细胞。

所以，针对“免疫治疗是否可以延长癌症患者生命？”这一问题，理论上，答案是肯定的，只是需要更成熟的临床试验和研究。

癌症免疫治疗方法有哪些？

在抗癌的路上，科学家们一直在努力探索和前进，从十九世纪中期的萌芽，到上世纪七八十年代白介素2的运用，再到近些年针对免疫检查点的突破，我们可以看到喜人的进展。目前对于癌症免疫疗法，我们主要分为以下几类：

1、免疫调节剂(非特异性)

临床上，我们可以通过使用一些免疫调节剂，比如干扰素、白介素-2、胸腺肽、胸腺肽a等来增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。

2、肿瘤疫苗(主动免疫)

大家对“肿瘤疫苗”这个术语可能比较陌生，但这个东西，大家肯定都有所耳闻。比如近些年很火热的宫颈癌疫苗，它就是采用事先主动接种疫苗，抵抗HPV病毒侵袭，从而达到抗癌效果的一类肿瘤疫苗。专业术语概括而言就是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力。

3、过继性免疫治疗(被动免疫)

它是运用生物技术和生物制剂从病人体内采集免疫细胞，进行体外培养和扩增，然后回输到病人体内，激发和增强机体免疫应答，直接杀死肿瘤细胞，是一种新型的细胞免疫治疗方法。

目前研究可回输的淋巴细胞主要有以下几类：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）、LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）、CTL（细胞毒性T淋巴细胞）、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）。

4、免疫检查点抑制剂

登上诺贝尔奖的它就是我们今天着重讲的内容，也是目前癌症免疫治疗领域的大方向——免疫检查点抑制剂( immune checkpoint inhibitors ，ICIs )。

免疫检查点到底是个啥？

看到这些专业名词你是不是头都大了？那么现在我针对非医学专业的人士通俗解释一下这个高大上的东东。

免疫检查点，这东西就像一个“关卡”，它是人体免疫系统中起保护作用的蛋白分子，起类似“刹车”的作用：在“免疫卫士”T细胞杀死不正常细胞时，为了防止它过度激活，伤害自身细胞，避免造成炎症损伤等。

但肿瘤细胞可是出了名的“狡猾多端”，它们在疯狂增殖过程中不断变异，利用免疫检查点这一特性，过度表达这些蛋白分子，抑制了T细胞的活动，从而逃脱了免疫系统的捕杀，就像一个罪犯躲过了安检，蒙混过关，如入无人之境，从此它就可以肆意妄为、壮大势力。这就是肿瘤细胞的“免疫逃逸机制”。

说到这里，你是不是也有想法了？那我们可不可以通过抑制这个“关卡”的工作，来重新激活我们免疫细胞，使之捕杀癌细胞呢？

BINGO!

艾利森教授和本庶佑教授就发现了CTLA-4和PD-1这两个T细胞刹车器的作用原理，通过抑制这两个刹车器，让T细胞重新活跃起来杀死肿瘤细胞，使癌症免疫治疗又一次取得了重大突破！

以上就是免疫检查点抑制剂的工作原理了！

CTLA-4和PD-1是什么？

没学过医的你是不是看到这堆英文就想仰天长啸？苍天啊，这到底是是个啥啊？能不能整点看得懂的？那听我细细道来吧！

我们刚才说了免疫检查点和免疫检查点抑制剂，那作为一种抑制剂，你总得有个作用的点吧？不然怎么发挥作用，是吧？那医学上我们把作用点叫做“靶位点”，我们需要知道的靶位点主要是这3个: PD-1、CTLA-4和PD-L1。它们是保护机制，但同时也是癌细胞的逃跑途径。

CTLA-4主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与T细胞表面的受体CD28相互作用，它们的关系是既相互合作又相互制约，不同于CD28 的活化作用，CTLA-4与B7分子结合后是抑制作用。

PD-1全称程序性死亡受体1 ( programmed death1) ，是一种重要的免疫抑制分子。其配体PD-L1也可作为靶位点。

正常情况下免疫系统会识别外来抗原，并且产生反应，促进特异性抗原的T细胞增生，前来捕杀这些“外来物种”。而 PD-1 与PD-L1结合，就可以传导抑制性的信号，降低T细胞的增生。

那么，我相信在看文章的你都能想到这个问题，我们如果研究出什么东西来抑制PD-1、CTLA-4和PD-L1这些东西，T细胞是不是就可以继续捕杀癌细胞了？

你想得到，我们的科学家自然也早就想到了。

怎么抑制这些免疫检查点？

目前，经过无数科学家的努力，已经有一些免疫检查点抑制剂投入临床：

1.对抗CTLA-4靶位点的抑制剂我们叫它CTLA-4单抗:

伊匹单抗 lpilimumab（2011）、 曲美莫单抗Tremelimumab等；

2. 顾名思义，对抗PD-1的就叫PD-1单抗:

Keytruda (派姆单抗pembrolizumab)（2014.09）、Opdivo(纳武单抗Nivolumab)（2014.12）；

3. 还有PD-L1单抗:

Tecentriq( 阿特珠单抗Atezolizumab) （2016）、Bavencio(阿维单抗Avelumab) （2017）、Imfinzi (德瓦鲁单抗durvalumab )（2017）。

这些药物各有适应症（见下图）。

我们来举几个药品例子（仅作科普，非广告，切不可滥用药物！）：

CTLA-4抑制剂：

lpilimumab，中文名为伊匹单抗，2011年FDA获批，主要用于无法切除或者已经转移的黑色素瘤。

PD-1抑制剂：

pembrolizumab，中文名为派姆单抗，2014年FDA获批，主要用于不可切除或已经转移的黑色素瘤；含铂类药物化疗不适用或进展的局部晚期或转一下尿路上皮癌；微卫星不稳定性高的肿瘤等。

Nivolumab，中文名为纳武单抗，主要用于不可切除或已经转移的黑色素瘤；含铂类药物化疗不适用或进展的转移性非小细胞癌；既往接受过抗血管治疗的晚期肾细胞癌；典型的霍奇金淋巴瘤等等。

使用这些抑制剂就能一劳永逸了吗？

NO！NO！NO！

目前，癌症免疫治疗仍处于摸索攀爬阶段，需要临床试验的深入和佐证，我们相信科学，相信曙光，但也需要认识到其中存在的问题：

1. 我们知道癌细胞“聪明”，会用PD-1伪装，那其他一些正常细胞也会这个技能，一旦这个PD-1阻断剂发挥作用，那么这些正常细胞也会被列为攻击对象，这种情况怎么办？

2. 在绝大多数未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率并不高: 10%-30%左右，那么联合治疗必须提上日程，那么临床试验和指南呢？

3. 理论来说，免疫检查点抑制剂总体的副作用远小于传统的放化疗，比如皮疹、发热、头晕、乏力等等。但随着抑制剂逐渐在临床上广泛应用，我们发现免疫治疗相关不良反应（irAE）的发生比我们想象中的更加常见，这又该怎么解决？