本文刊载于《三联生活周刊》2018年第4期，原文标题《高价癌症药面前的自救之路》，严禁私自转载，侵权必究。
2016年1月28日，印度新德里一家药店里的顾客选购仿制药
“过家家”制药
徐荣治和哥哥最近因为一段视频引起了不小的关注。这段由朋友拍摄的视频复原了他使用原料药为母亲配制抗癌药物西地尼布和奥拉帕利的过程。这两种药尚未在中国上市，徐荣治通过其他病友家属买来了国内药厂仿制这两种药的原料药，自己在家中将原料药粉称量、装入胶囊。许多癌症患者和家属看到这段视频后纷纷找徐荣治咨询。
本来已经被医生认为“没什么救”的卵巢癌晚期的徐母又因为儿子的自制药存活了一年时间，不过其间始终伴随着严重的副作用，于2017年10月去世。当本刊记者联系徐荣治时，他表示不愿再因此事引起关注，公布此段经历的本意在于缅怀母亲并与病友分享经验，“不过现在网络上的讨论都在说自己在家制药涉嫌违法”。对找他咨询的病人，他一律答复“能不用（自制药）就不用”。
事实上，在外界看来颇为新奇的“自制抗癌药物”这一行为，在癌症患者圈内早已司空见惯。所谓“自己制药”，并非以化学手段合成药物的有效成分，而是指患者通过各种途径拿到含有有效成分但未进一步加工的“原料药”之后，与辅料（通常为淀粉或乳糖）按比例混合后装入胶囊。这一“制药”过程没有过多技术含量，真正的风险之处在于：“原料药”本身的来路不明，真假难辨；走到这一步的患者往往已经脱离了医生的指导，自行制定治疗方案并服药。肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙曾在2016年时表示：“我接触的中国病人，三分之一的人自己买原料药吃。”
山西的李女士也自行配制原料药。2014年末，李女士60岁的母亲被查出肺腺癌晚期。“最开始我们进行化疗，一年多里用的化疗药物从奈达铂到培美曲塞，再到顺铂效果都不是很理想，医生觉得继续化疗意义不大了。”2017年5月，李女士的母亲开始服用靶向药物易瑞沙，“大概半年，易瑞沙就耐药了，然后我们就开始用9291的原料药”。
李女士口中的“9291”，是肺癌病人们常用的代号，指的是阿斯利康公司研发的第三代靶向药物，通用名为奥希替尼（Osimertinib），商品名为泰瑞莎（TAGRISSO）。AZD9291是该种药物研发阶段的小分子化合物，因中国最早一批病人在该药研发阶段就开始使用，故以数字代码“9291”称呼并口耳相传至今。
从病友介绍的药贩手中买到原料药后，李女士又购买了“制药设备”，其中关键的是电子天平、混匀器、医用淀粉和胶囊外壳。“淘宝上都能买到，另外自己再准备些口罩、橡胶手套就行了。”
制药的第一步是称量。李女士将黄色粉末状的AZD9291原料药放置在锡纸上，用电子天平称出100mg。“用锡纸是病友们总结的经验，如果用普通的A4纸，药粉会粘在纸上，就浪费了。”锡纸放在天平上四边还要折高一点，也是避免药粉掉落。家中没有药匙，李女士就用斜向剪口的吸管盛取药粉。
药粉、辅料被按照1∶4的比例混合。当问及这个比例如何是确定的，李女士表示：“很多病友都是按这个比例装的。”不过本刊记者从其他病人处了解到，AZD9291原料药使用者里药粉、辅料比例从1∶1、1∶2到1∶4的都有。病友们认为，辅料越多，药物对人的不良刺激就越小。装入胶囊前，药粉和辅料首先要混合均匀。“如果混合不充分的话，副作用可能会比较大，对肠胃刺激也比较大。”混合的步骤也有病友提供的“窍门”，李女士用手机震动和电动按摩棒在密封袋上施加震动，帮助混匀。
混匀并装入胶囊后，李女士会再称重进行一次校验。“看看总重是不是应该装的药粉、辅料再加上胶囊的重量，通常一粒胶囊也是100mg。”一粒胶囊就是一天的用量，每30粒会被李女士装在一个药瓶中，可用一个月。
通过和病友的交流和自己的经验，李女士总结出不少装药时的注意事项。“装之前不能喝太多水，要不然装药一弄就是几个小时中间免不了去上卫生间，哪怕戴了手套卫生上也觉得不放心。”装药的时机也至关重要，不能在白天进行，否则孩子可能造成干扰。还要关掉加湿器，避免湿度太大使药粉在暴露空气时受潮。
提及自己在家制药，李女士不认为有任何值得自豪之处，也不建议其他病友效仿，她说这只是万般无奈之举。“如果不是用不起几万元一个月的正版药，谁会愿意用原料药呢？药品是多么严格的事，其实我们装药的场景就像小孩过家家一样。可我们还有什么别的路可走呢？”目前，李女士母亲服用AZD9291原料药已有近四个月，病情得到了一定控制，不过身体始终虚弱，“时常吃不下饭，营养很差。用原料药总比无药可医要好。我们真正担心的，是不知什么时候会开始耐药”。AZD9291的平均耐药期是11个月，李女士已经在想，如果母亲耐药，只好采用网络上其他病友们的方法，把几种靶向药联合使用，那会是一条更不确定也更危险的路。
来路不明的原料药
2015年11月13日，因为临床试验结果表现优异，AZD9291获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速审批上市。相比于传统的化疗、放疗等“杀敌一千、自损八百”的癌症治疗方式，靶向治疗在近十余年成为热门，其特点在于药物只针对癌细胞相关的特定分子起作用，因此对正常细胞的伤害大为降低。作为见效显著的第三代靶向药物，AZD9291被晚期癌症病人称为“神药”。
不过高昂的价格却让许多患者望而却步。2015年11月上市时AZD9291的价格高达12750美元一盒，每月费用超过8万元人民币。“2015、2016年里吃9291的中国病人里基本都是吃的原料药或仿药”，“与癌共舞”论坛上的一位病友告诉本刊。2017年3月24日，AZD9291在中国也被批准上市，据本刊记者了解到的信息，国内正版AZD9291价格约为每月5.3万元人民币，药厂开展了“买5送7”活动（购买5个月用量，附赠7个月用量），不在绝大多数城市的医保范围之列。
“抗癌药基本都有这种买几赠几的活动，还有买几个月赠终身的。但是等你吃了几个月，也就该耐药了，得换下一种了，药厂早就算准了。用正版9291，5个月用量要一下拿出20多万元，已经治到这一步的患者，谁家里还轻易拿得出20多万呢？”前述病人解读了AZD9291给病人造成的经济压力。因癌症而耗尽家产乃至负债的情况，在中产及更低收入的家庭中相当常见。
原料药的低价优势使部分病人愿意冒着风险一试。李女士购买的9291原料药价格约500元每克，按每日100mg用量，每月费用1500元人民币。本刊记者联系到一位售卖AZD9291原料药的药贩，其开出的价格为每月1650元（按每日100mg用量），并且可以提供代为称量灌入胶囊的服务。
当询问原料药的来源时，该名药贩只是表示“国内生产的，与正版药分子式一样”，没有透露具体来源，并要求记者出示病例、诊断证明及本人身份证件确认为癌症患者后才愿进行进一步沟通。病友们的交流中通常认为原料药是国内药厂出于科研或其他目的仿制正版国外药物生产，由药厂内部人员流出，也有少数原料药来自“科研单位”。药物研发过程中，主要工作在于确定有效的化学成分及合成路径，一旦分子式等核心信息确定，其他药厂或实验室再进行仿制难度不大。无论这些仿制的原料药的质量、药效及毒性如何，都属于法律意义上的“假药”。根据国内药品管理法规，必须批准而未经批准生产、进口，或者必须检验而未经检验即销售的即认定为假药。
2016年江苏省审理了一起涉及AZD9291原料药的案件。拥有博士学位的李素义在南京某药品生产公司任研发人员，公司交由他承担的任务之一正是研究当时尚未在国内上市的AZD9291。利用工作之便，他额外留存了试制成功的AZD9291，以每克190元的价格卖给药贩叶保成，叶保成以每克900元至2000元价格卖出。患者家属宗晓波购买AZD9291后，除留给父亲自用外同时加价卖给其他病人。此三人因销售假药罪均被判处有期徒刑10个月，并处罚金同时没收违法所得。2010年杭州破获了一起涉案金额高达3000余万元人民币的肿瘤药物假案，假药源头同样是药物研发人员利用条件之便仿制国外药物。这两起案件的破获中，拥有药物专利权的药厂都发挥了关键作用。在江苏AZD9291案中，该药的原始生产厂家英国阿斯利康公司派员伪装成顾客向叶保成等购买仿制AZD9291，收集证据后向警方报警。杭州假药案破获后，阿利斯康及拜耳等四家制药公司专程前往杭州市政府致谢。
刑法修正案规定，只要具有主观故意生产、销售假药的行为，即构成犯罪，不管是否牟利，是否发生实际人身伤害。同时最高人民法院的司法解释为：“销售少量根据民间传统配方私自加工的药品，或者销售少量未经批准进口的国外、境外药品，没有造成他人伤害后果或者延误诊治，情节显著轻微危害不大的，不认为是犯罪。”多位病友告诉本刊，他们对这一看似矛盾的法律规定的理解是“原料药自己用可以，不能参与销售”。
在快速发展的病情和随时可能逝去的生命面前，法律风险并非使用原料药的患者的首要担心，一位患者告诉本刊：“药贩子在病友圈里也是有口碑的，都是听说用了谁的药有效，其他人再去买。曾经有药贩直接用淀粉冒充原料药售卖，被骗钱事小，延误了病情就无法挽回了。”
更多的出路
正版药物的高昂价格主要是因为前期研发成本高。一种原研新药从实验室到上市大约需要10年时间，成本高达数亿美元。为激励创新，原研药通常都有10年到20年的专利期，在这期间其他国家只能进口而不能仿制。
不过在印度等少数国家，政府推行强制仿制药制度，使本国药企可以低成本仿制欧美高价原研药，药价也相对便宜。这种印度仿制药（简称“印仿药”）被病友们认为是在可靠程度和经济成本上都介于正版药和原料药之间的选择。一位代购印度药的药贩告诉本刊，印度仿制版AZD9291的价格为“每月一万元左右”，介于原料药每月1000多元和正版药每月5万多元之间。
2014年7月，被称为“印度仿制药代购第一人”的陆勇因涉嫌妨害信用卡管理罪、销售假药罪而被检察机关提起公诉，引发数百位病友联名声援及社会关注。检察机关在六个月后正式对陆勇做出不予起诉决定。陆勇风波之后，印度仿制药为更多患者所知，同时流通链条也日益隐蔽，在“与癌共舞”等多家癌症论坛中“印仿药”都是被屏蔽的敏感词。
患者小桃告诉本刊，包括她在内越来越多的患者都开始亲自赴印度买药，手续十分简单，“按照正常自由行旅游的手续去印度，在正规药店买药就行，不需要处方，买的多还可以谈折扣。”她同时告诫：“千万不要相信代购。很多代购卖的还是原料药，只不过自己做成胶囊，收回来废旧药盒冒充印度药。”
然而，无论患者是否能通过正规或不正规的渠道买到可靠的药物，他们面临的真正风险是缺乏专业医护人员的服药指导，凭直觉、病友间经验、网络攻略为自己或家属制定药物方案的行为的科学性相当可疑。为母亲使用AZD9291原料药的李女士在北京、上海等地的多家医院医生处听到了不同的治疗方案，有的建议她继续尝试化疗，有的告诉她靶向药物“可以试一试”，她最终决定自己研究之后参考其他病友的例子为母亲制定服药计划。而在李女士主要依照的一份病友间互助指南上，药量只有两个指导用量，一类是发生脑转移的情况，用96mg/日，另一类是没发生脑转移，用48mg/日，至于病人的年龄、体重、身体状况以及既往病史，均未考虑。
广东省人民医院副院长吴一龙曾提到，AZD9291原料药刚出现的时候，他的病人就曾在服用后突然死亡，究竟是假药、不良反应还是其他病因，至今仍无从得知。
致力于肺癌患者互助及精准医疗的Haalthy科利健康公司创始人兼CEO邱威妮告诉本刊，她不鼓励患者使用来源不明的原料药，因为先不从药物的纯度来考虑，从大量的数据表明，用过的药物即使短时间内有效，并不能延长总生存率，反而在个别情况下导致肿瘤的爆发性增长。对于经济条件有限又需要使用靶向药的癌症患者，她推荐参与新药的临床试验。“在无药可用的情况下，比如药物还在试验阶段，前期临床数据已经表明药物能延长生存率和提高无疾病进展期，那么参与医院或科研单位的临床试验是更好的选择。临床入组是免费的，可能一些小的费用比如检测、护理、床位不包括在内，但最主要的药费可以省下。”
参与临床试验并非完全成为“小白鼠”或服用安慰剂得不到治疗，在单臂的无对照试验中，所有试验患者均使用试验药物，对照试验中对照组患者也是接受标准治疗方案。不少试验方案中也允许对照组患者疾病进展后跨组使用显现疗效的试验药物。在美国等国家，参与临床试验已经成为患者主动寻求的一种重要治疗方式，因为可以第一时间用到最前沿的治疗方式及药物。
在临床试验中，患者通常会得到医护人员较一般治疗更仔细的关照（Best of Care），安全性远优于擅自使用药物。不过邱威妮告诉本刊，有如此优势的临床试验在中国却并没有出现“供不应求”的情况，“很多药厂和医院面临的问题是招不到试验患者”。试验项目通常对参与患者有严格的筛选，如对既往病史和病情发展情况的限制。然而很多患者也出于自身的原因不愿参与。“对患者影响最大的其实是方便程度。如果试验在北京、上海，许多患者或者家属可能就不愿前往，觉得自己在家里用药就可以。所以为了更好地增加患者的依从性，药厂在设计临床试验时，应该考虑如何简化患者申请和加入临床试验的手续。”邱威妮说，“去年10月的一个研讨会上，我们了解到70%的患者对疾病的知识是非常缺乏的，这会对他们的选择造成直接影响。在中国治疗癌症，金钱仍然是重要的条件，但患者的知识、意识同样重要。患者应当拥有的医学教育是普遍缺乏的。”在个体的病情等不及宏观医疗制度的改革，经济状况也无法迅速变化时，或许尽可能消除信息不对等，掌握科学的医学观念才是癌症病人们自救的最佳出路。